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PD-L1检测及ICI在肺癌中的应用
    2021-09-13

PD-1在肿瘤浸润性免疫细胞上表达,而PD-L1在抗原提呈细胞和肿瘤细胞上表达,两者都是免疫检查点蛋白,可负调控抗肿瘤免疫反应。在很多情况下,PD-L1的表达使肿瘤细胞能够逃避免疫监视。

 

根据这一机制,抑制免疫检查点可以促进抗肿瘤免疫反应,从而消除肿瘤细胞。这为将PD-L1的表达作为抗PD-1(如帕博利珠单抗、纳武单抗、度伐利尤单抗、卡瑞丽珠单抗)或抗PD-L1(如阿特珠单抗和阿维鲁单抗)治疗的预测性生物标志物提供了有力的理论依据。

 

PD-1或PD-L1抗体改变了许多晚期癌症患者的治疗格局,包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和肾癌等。本文主要介绍PD-L1检测及免疫检查点抑制剂(ICI)在肺癌中的应用。


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用于治疗肺癌患者的免疫检查点抑制剂


1.1 晚期NSCLC的ICI单一疗法

 

PD-L1 IHC作为一种预测性生物标志物在指导晚期NSCLC患者一线治疗方面最具实际意义。Keynote-024中,将未接受治疗的、PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者随机分配接受帕博利珠单抗治疗或化疗,发现接受帕博利珠单抗治疗的患者总生存期(OS)显著延长。因此,PD-L1 IHC成为筛选可能获益于帕博利珠单抗一线治疗的NSCLC患者的标准方法。

 

但对于PD-L1 TPS<50%的患者,一线单药ICIs的治疗效果不是非常明显。在Keynote-042中,试验设计与Keynote-024相似,但入选的患者TPS≥1%。试验结果显示,患者(TPS≥50%、TPS≥20%和TPS≥1%)均可获益于帕博利珠单抗治疗,且这种疗效似乎随着TPS的增加而提高,中位OS随着PD-L1表达的增加而延长。此外,对肿瘤TPS为1-49%的患者的数据进行了探索性分析,发现与化疗相比,这一亚组可能没有从帕博利珠单抗中获益。尽管如此,FDA批准了单药帕博利珠单抗用于治疗PD-L1 TPS ≥1%的患者,从而为患者提供了一种治疗选择。

 

根据IMpower 110的数据,阿特珠单抗也已被批准为晚期NSCLC患者的一线单一疗法。试验结果显示,与化疗相比,肿瘤细胞PD-L1表达≥50%和/或免疫细胞PD-L1表达≥10%的患者接受一线阿特珠单抗治疗后,中位OS有所延长。

 

1.2 晚期NSCLC患者的一线ICI联合疗法

 

当ICIs与化药联合使用时,PD-L1高表达没有显著改善治疗结果。表明化疗可能会增加肿瘤的免疫原性,使PD-L1作为预测性生物标记物的价值降低。

 

来自多个大型队列研究数据证明,在晚期NSCLC患者中,一线抗PD-1或抗PD-L1联合化疗比单独化疗的疗效更好。PD-L1 TPS≥1%的患者具有同样效果,但不会随着PD-L1表达水平的升高,其疗效增加。

 

在CheckMate 227试验中,未接受治疗的晚期NSCLC患者接受纳武单抗联合伊匹单抗治疗,与单纯化疗相比,接受ICIs治疗的患者无论PD-L1 TPS<1%或≥1%,其OS都有改善。尽管结果如此,但FDA仍然只批准将伊匹单抗和纳武单抗联合应用于TPS为≥1%的患者。

 

除以上ICI外,卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主原研的PD-1抑制剂,被NMPA批准其联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。

 

1.3 局部晚期NSCLC的ICI疗法


在PACIFIC试验中,对于局部晚期、无法切除的NSCLC患者,与安慰剂相比,接受度伐利尤单抗治疗的患者的OS显著延长,因此度伐利尤单抗被批准为最终放化疗后的维持疗法。

 

在大多数国家,患者选择接受度伐利尤单抗的维持治疗时不要求PD-L1状态,尽管EMA只批准了TPS ≥1%的肿瘤患者使用这种治疗,而FDA根据初步分析批准了度伐利尤单抗,而不要求PD-L1表达。

 

1.4 小细胞肺癌的ICI疗法

 

除了FDA对NSCLC批准的各类ICI之外,ICIs还被批准用于小细胞肺癌(SCLC)的治疗。在SCLC中,PD-L1的表达似乎不是一个可用于预测疗效的生物标志物,而且PD-L1在SCLC肿瘤细胞的表达很少,免疫逃避通常通过其他机制实现,如下调MHC抗原复合物的表达。

 

2018年8月,根据I/II期Check Mate 032期试验结果,纳武单抗被批准为转移性SCLC患者的三线治疗药物。在这项试验中,肿瘤细胞PD-L1的表达与临床获益无关。因此,在SCLC中,FDA对纳武单抗的批准与PD-L1表达水平无关。

 

自2019年以来,FDA已批准一线阿特珠单抗、帕博利珠单抗和度伐利尤单抗联合化疗用于治疗晚期SCLC患者。因为PD-L1的表达不能预测患者疗效,FDA批准的每种ICI也并不依赖于肿瘤细胞PD-L1的表达。


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PD-L1的动态检测


目前,对PD-L1表达的评估主要是通过检测组织样本的表达情况而定。然而,只有部分患者的组织样本是在治疗前获得,大多数活检样本是在诊断时获得的。这种情况使组织PD-L1作为生物标志物的可靠性受到质疑,特别是PD-L1的时空异质性,进一步加剧了对PD-L1检测准确性的担忧。此外,放疗、化疗和靶向治疗都能诱导PD-L1的表达。


显然,克服PD-L1在肿瘤组织中表达的生物异质性非常重要。


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